أخبار الشركة عن قد تكون الاختلافات في الخلايا المضيفة عوامل خطر لـ COVID-19 الشديد

انتباه مجتمع أبحاث COVID-19: توصلت Mayo Clinic (مايو كلينك) إلى اكتشاف يمكن أن يساعد في تفسير سبب معاناة بعض الأشخاص المصابين بفيروس SARS-CoV-2 بشكل سيئ بينما يشعر الآخرون بمرض خفيف فقط.الفرضية التي سيتم اختبارها هي ما إذا كانت الزيادة في التعبير البروتيني يتحكم فيهاآيس 2وتمبريس 2قد تؤدي المتغيرات الجينية إلى زيادة قابلية الإصابة بـ COVID-19 وشدتها ، في حين أن الانخفاض قد يكون له تأثير وقائي ، وفقًا لريتشارد وينشيلبوم ، طبيب الصيدلة في مركز الطب الفردي في Mayo Clinic.

استغرق تطوير المنهجية عامين ، وهي مهمة تقع على عاتق Lingxin Zhang ، دكتوراه ، وهو باحث في برنامج علم الصيدلة الجيني بالمركز.اشتمل العمل التحضيري على خلايا مصممة بحيث يمكن وضع إطار قراءة مفتوح (ORF) في خلايا فردية ووضع علامات عليها بحيث يتم التعبير عن التغييرات في الأحماض الأمينية المشفرة بواسطة متغيرات ذات أهمية غير مؤكدة ، وتم إنجاز هندسة خلوية معقدة وتمرين المعلومات الحيوية بالتعاون مع خبراء الحوسبة وتسلسل الحمض النووي في Mayo Clinic.

في دراسة نُشرت مؤخرًا فيعلم الوراثة الجزيئية البشرية(DOI: 10.1093 / hmg / ddac157) ، استخدمت Zhang التسلسل عالي الإنتاجية وفرز الخلايا لتحديد المتغيرات التي كانت ضارة وأيها ليست - وهي تقنية كانت قد طبقتها سابقًا على الجينات الوراثية الدوائية الشائعة مثلCYP2C9وCYP2C19وSLC01B1.يستخدم نهج المسح الطفري العميق "نظامًا قائمًا على الخلية في منصة الهبوط" مصممًا لتحليل المئات من متغيرات الجينات الخاطئة ORF بطريقة متوازية وقابلة للتطوير.

بعد أن ضرب جائحة COVID-19 ، تم استخدام نفس هذه المنصة للفحصآيس 2وتمبريس 2، اللاعبون الرئيسيون في دخول SARS-CoV-2 إلى الخلايا المضيفة.يتم توفير المعلومات الآن للباحثين الذين لديهم إمكانية الوصول إلى كميات هائلة من بيانات نتائج المرضى لاستكشاف الآثار السريرية ، كما يقول وينشيلبوم.

المحور

على مدار العقد الماضي ، تم دمج علم الصيدلة الجيني في السجل الصحي الإلكتروني (EHR) من خلال مركز Mayo للطب الفردي ، الذي مول دراسة علم الوراثة.يقول وينشيلبوم إنه يتم إرسال تنبيهات للأطباء عبر السجلات الصحية الإلكترونية عندما يكتبون وصفة طبية لأي من أكثر من 20 دواءً لها تأثيرات جينية معروفة ، مما يدفعهم إلى التفكير في الاختبارات الجينية.

لقد كان معروفًا لبعض الوقت أنه عندما يكون العلاج بعقار الثيوبورين قيد الدراسة ، على سبيل المثال لعلاج سرطان الدم في مرحلة الطفولة ، فإن الاختبارات الجينية تعد فكرة جيدة منذTPMTيوفر الجين تعليمات لصنع الإنزيم (ثيوبورين ميثيل ترانسفيراز) الذي يكسر مثل هذه الأدوية ، كما يقول وينشيلبوم.خلاف ذلك ، يمكن للأشخاص الذين يعانون من نقص TPMT وراثيًا أن ينتهي بهم الأمر بتركيز أعلى بعشرة أضعاف من العامل السام للخلايا عما هو مقصود.ويضيف أنه بشكل مأساوي ، لم ينج بعض الأطفال في المستشفى في الماضي لأنهم عولجوا بعقار ثيوبورين دون إجراء اختبار أولي لهذه الاختلافات الجينية الشائعة.

من بين الجينات الدوائية التي درسها Zhang و Weinshilboum في السنوات الأخيرةSLCO1B1، الذي يشفر البروتين الذي يمكن أن يؤثر على امتصاص الأدوية مثل الستاتين وبعض العوامل المضادة لمرض السكر عن طريق الفم (استقلاب الدواء والتخلص منه، DOI: 10.1124 / dmd.120.000264).استخدم الزوجان أيضًا مسحًا طفريًا عميقًا لتحديد المتغيرات شديدة الضرر في جينات CYP2C9 و CYP2C19 التي يمكن أن تؤدي إلى انخفاض استقلاب الدواء (العلوم السريرية والتحويلية، DOI: 10.1111 / cts.12758).

"عندما أصبح من الواضح أن الفيروس المسؤول عن COVID-19 يجب أن يرتبط بخلية ويستوعب ، وأن هذين البروتينين [آيس 2وتمبريس 2] تلعب دورًا حاسمًا في هذه العملية ... قررت أنا والدكتور زانج الرجوع إلى الوراء وإلقاء نظرة على المتغيرات والمتغيرات الأقل تكرارًا ذات الأهمية غير المؤكدة في إطارات القراءة المفتوحة لهذه الجينات وتوصيفها وظيفيًا ، كما يقول وينشيلبوم.

تم استخدام المسح الطفري العميق لدراسة الآثار الوظيفية لـ 433 من متغيرات الخطأ للجينين من خلال تحليل وفرة البروتين المشفر.إلى عن علىآيس 2وفقًا لتقارير تشانغ ، حددت التقنية ثمانية من 127 نوعًا مختلفًا أزاحت أقل من 25 ٪ من تعبير البروتين من النوع البري.إلى عن علىتمبريس 2، 19 من 157 isoform 1 متغيرًا و 13 من 149 isoform 2 فعلت ذلك.أربعةآيس 2أظهرت المتغيرات ارتفاعًا بنسبة 25٪ أو أكثر في تعبير البروتين.

استخدم Zhang الترميز اللوني لتعيين الاستقرار النسبي لمتغيرات البروتين التي تعبر عنها الخلايا المهندسة.تم تحليل المليارات من نقاط البيانات باستخدام سلسلة من التقنيات ، بما في ذلك فرز الخلايا ، وعلم الجينوم الحديث ، وتسلسل الحمض النووي عالي الإنتاجية ، وخوارزمية الكمبيوتر.

يمكن تنفيذ المنهجية لدراسة العديد من الجينات الإضافية المشاركة في COVID-19 بعدهآيس 2وTMPRSS2يقول تشانغ.تأمل أن "العلماء والأطباء في جميع أنحاء العالم ... يستخدمون هذه المعلومات لمساعدة مرضاهم."

مجموعة بيانات متنوعة

من المتوقع أن يقوم اتحاد دولي مع بيانات التسلسل والبيانات السريرية على العديد من المرضى باختبار "سريع جدًا" الفرضية الناتجة القائلة بأن اختلافات الخلايا المضيفة هي عوامل خطر لعدوى COVID-19 وشدة المرض بالإضافة إلى الاستجابة للعلاج ، كما يقول وينشيلبوم."من السهل نسبيًا التعامل مع المتغيرات الشائعة وهي مهمة سواء كانت تعطل بروتينًا أو تعطيك المزيد منه أكثر مما لدى معظم الناس."

يقول وينشيلبوم ، إذا ثبت أنه من المفيد النظر إلى المضيف وليس فقط تسلسل الفيروس المتحول باستمرار ، فستكون Mayo Clinic من بين أول من وضع هذا النهج في الممارسة الواقعية."لقد بذلنا قصارى جهدنا للتأكد من أن المتغيرات ذات الأهمية غير المؤكدة التي كنا نتعامل معها لم تكن فقط من المرضى الأوروبيين ،" كما يلاحظ.

استفادت الدراسة من بيانات تسلسل الإكسوم لـ 70000 موضوع موجودة في قاعدة بيانات تجميع الجينوم (gnomAD) ، 30.000 منهم من الأقليات ، كما يقول وينشيلبوم.كان هؤلاء في الغالب أمريكيين من أصل أفريقي ومن أصل إسباني ، لأن البيانات عن أعداد كبيرة من شرق آسيا ليست متاحة للجمهور بعد.

دراسات النتائج القادمة باستخدام المعلومات المكتشفة حديثًا حولآيس 2وتمبريس 2قد تكشف المتغيرات الجينية عن الأشخاص المعرضين لخطر فريد من نوعه لـ COVID-19 ، وبالتالي يجب اتخاذ احتياطات خاصة (على سبيل المثال ، التطعيم المتكرر أكثر) وتلقي الأدوية المعدلة للمناعة إذا أصيبوا بالعدوى ، كما يقول.سيكون التركيز في البداية على البالغين ولكن يمكن أيضًا أن يتحول بسرعة إلى جانب الأطفال.